Analysis of the immune component of colorectal cancers and its potential impact on therapeutic strategies
Analyse de la composante immunitaire des cancers colorectaux et de son impact potentiel sur les stratégies thérapeutiques
Résumé
In this work, I analyzed the quality of the immune infiltrate of locally advanced rectal cancer (LARC) and showed that an adaptation of the Immunoscore test to diagnostic biopsies (ISB: tumor infiltration in T cells CD3+ and CD8+) was feasible. In two cohorts (n1=131, n2=118) of LARC patients treated with neoadjuvant radiochemotherapy (nRCT) before surgery, I observed that the quality of the immune infiltrate, assessed by ISB, had a prognostic value in terms of recurrence-free survival [HR= 0.21; 95%CI 0.06-0.78, P=0.009], and was predictive of the quality of the response to nRCT (P<0.001). Tumor transcriptomic and protein analyses showed heterogeneity in local immune response to nCRT. A significant increase in the expression level of genes involved in cytotoxicity (GZMA, GZMH, GZMK, PRF-1), Th1 response (TBX21, STAT4), activation (CD69) and inhibitory costimulation (CTLA-4, LAG3) was observed in responder patients. The post-nCRT immune activation status correlated with the initial ISB. ISB coupled with post-nRCT imaging improves the prediction of histological complete response to nRCT, and thus the selection of patients eligible for an organ preservation strategy (Watch&Wait, W&W). In 2 independent cohorts of W&W patients, a High ISB predicted a low risk of recurrence at 5 years (3%; CI95% 0-10%). Finally, we showed that nRCT responder patients could show evidence of adaptive T and B immune stimulation, highlighting the immune benefit of organ (and draining lymph node) preservation in the nRCT response setting.
Dans ce travail de thèse, j’ai analysé la qualité de l’infiltrat immunitaire des cancers du rectum localement avancés (LARC) et montré qu’une adaptation du test Immunoscore aux biopsies diagnostiques (ISB : infiltration tumorale en lymphocytes T CD3+ et CD8+) était réalisable. Sur deux cohortes (n1 = 131, n2=118) de patients LARC traités par radiochimiothérapie néoadjuvante (nRCT) avant chirurgie, j’ai observé que la qualité de l’infiltrat immunitaire, évalué par ISB, avait une valeur pronostique en termes de survie sans récidive [HR= 0.21 ; 95%CI 0.06-0.78, P=0.009], et était prédictive de la qualité de la réponse à la nRCT (P<0.001). Les analyses transcriptomiques et protéiques tumorales ont montré une hétérogénéité de réponse immunitaire locale à la nCRT. Une augmentation significative du niveau d’expression de gènes impliqués dans la cytotoxicité (GZMA, GZMH, GZMK, PRF-1), la réponse Th1 (TBX21, STAT4), l’activation (CD69) et la co-stimulation inhibitrice (CTLA-4, LAG3) était observée chez les patients répondeurs. Le statut d’activation immunitaire post-nCRT, était corrélé à l’ISB initial. L’ISB couplé aux examens d’imagerie post-nRCT améliore la prédiction de réponse complète histologique à la nRCT, et donc la sélection de patients éligibles à une stratégie de conservation d’organe (Watch&Wait, W&W). Sur 2 cohortes indépendantes de patients W&W, un ISB High prédisait un faible risque de récidive à 5 ans (3% ; CI95% 0-10%). Enfin, nous avons montré que les patients répondeurs à la nRCT pourraient présenter des signes de stimulation immunitaire adaptative T et B, soulignant le bénéfice immunitaire d’une préservation d’organe (et des ganglions drainants) en situation de réponse à la nCRT.
Origine : Version validée par le jury (STAR)